| Разработка и изучение новых метеоадаптогенов
Диссертация
Автор: Ганапольский, Вячеслав Павлович
Название: Разработка и изучение новых метеоадаптогенов
Справка: Ганапольский, Вячеслав Павлович. Разработка и изучение новых метеоадаптогенов : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.25 / Ганапольский Вячеслав Павлович; [Место защиты: ГОУВПО "Военно-медицинская академия"] Санкт-Петербург, 2008 257 c. :
Объем: 257 стр.
Информация: Санкт-Петербург, 2008
Содержание:
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ!
ГЛАВА 1 ПОВЫШЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМА К ВОЗДЕЙСТВИЮ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
11 Адаптация к экстремальным воздействиям
12 Фармакологические средства, повышающие устойчивость организма к неблагоприятным факторам среды
121 Фармакологические средства, оптимизирующие эмоциональный статус
122 Фармакологические средства, оптимизирующие физическую работоспособность
123 Фармакологические средства, оптимизирующие умственную работоспособность
123 Антигипоксанты и субстраты энергетического обмена
124 Пептидные препараты
125 Этиловый алкоголь (этанол)
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
21 Общие положения
22 Организация и общий порядок проведения исследования
23 Методика применения используемых препаратов
24 Методы исследования
241 Физиологические методики (пробы)
242 Функциональные методики (пробы)
243 Тестовые методики
244 Статистическая обработка результатов
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
31 Изучение метеоадаптогенных свойств пептидных препаратов с ноотропиым типом действия
311 Изучение влияния пептидпых препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия холода
312 Изучение влияния пептидных препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия жары
313 Изучение влияния пептидных препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия гипоксии
32 Изучение метеоадаптогенных свойств пептидных препаратов со смешанным типом действия
321 Изучение влияния пептидных препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия холода
322 Изучение влияния пептидных препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия жары
323 Изучение влияния пептидных препаратов па функциональное состояние организма в условиях воздействия гипоксии
33 Изучение метеоадаптогенных свойств ноотропных препаратов
331 Изучение влияния ноотропных препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия холода
332 Изучение влияния ноотропных препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия жары
333 Изучение влияния ноотропных препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия гипоксии
34 Изучение метеоадаптогенных свойств у препаратов с антигипоксическим типом действия
341 Изучение влияния антигипоксических препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия холода
342 Изучение влияния антигипоксических препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия жары
343 Изучение влияния антигипоксических препаратов на функциональное состояние организма в условиях воздействия гипоксии
35 Изучение метеоадаптогенных свойств этанола
351 Изучение влияния этанола на функциональное состояние организма в условиях воздействия холода
352 Изучение влияния этанола на функциональное состояние организма в условиях воздействия жарыi
353 Изучение влияния этанола на функциональное состояние организма в условиях воздействия гипоксии
Введение:
Актуальность проблемы Практическая медицина постоянно сталкивается с проблемой защиты организма от воздействия неблагоприятных факторов внешней среды. В своей истории человечество неизбежно сталкивается с глобальными и локальными изменениями климата. Для видового самосохранения эволюционно выработалась способность человека приспосабливаться к различным климатическим факторам. Эта устойчивость является частью общебиологического явления адаптации в системе «организм-среда» (Guyton С.Л., Hall J.E., 2000; Hochachka P.W., Somero G.N., 2001; Сапов И.А., 1986; Казначеев В.П., 1989; Шевченко Ю.Л., 2000; Медведев В.И., 2002; Ушаков И.Б. с соавт., 2004; Громова Л.Е., 2007; Шабанов П.Д. с соавт., 2007) и называется метеоадаптация.
В реакции организма на действие экстремального климатического фактора можно выделить срочную, или раннюю стадию и период развития устойчивых форм адаптации, характеризующихся образованием «системного структурного следа». Раннюю реакцию можно рассматривать как начальный, или пусковой этап адаптации, реализующийся посредством срочных и несовершенных механизмов (Агаджанян Н.А., Чижов А.Я., 2003; Манухина Е.Б. с соавт., 2007).
Согласно современным представлениям о физиологической адаптации, ее неспецифические компоненты базируются на механизмах индивидуальной резистентности, которые включают в себя как врожденные, так и приобретенные компоненты. Начальный этап адаптационной реакции непосредственно после начала действия раздражителя может реализоваться лишь на основе готовых, ранее сформировавшихся физиологических механизмов (Новиков B.C. с соавт., 1998, 2002; Лучаков Ю.И., Ноздрачев А.Д., 2007).
Важнейшая черта начального этапа адаптации состоит в том, что деятельность организма протекает на пределе его физиологических возможностей, при почти полной мобилизации функционального резерва и далеко не в полной мере обеспечивает необходимый адаптационный эффект (Saltin В., 1985; Но-chachka P.W. et al., 2002; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988). Этот процесс сопровождается ухудшением защитных свойств организма, усилением его восприимчивости к инфекционным заболеваниям и обострением имеющихся хронических болезней. В результате адаптации в этот период времени снижается работоспособность и производительность труда (Шабанов П.Д. с соавт., 2007). В то же время процесс адаптации к неблагоприятным метеорологическим факторам развивается крайне медленно, что ограничивает применение методик коррекции функционального состояния организма и восстановления работоспособности в период адаптации к новым условиям среды обитания (психофизиологических, физиолого-гигиенических, электрофизиологических, рефлексотерапевтических и т.д.) (Пономаренко В.А., 1994; Кулштенков О.С., 2004).
Выбор направлений коррекции экстремальных состояний при воздействии выраженных по интенсивности и направленности климатических факторов в каждом конкретном случае определяется в первую очередь возможностью их проведения с учетом резерва времени и наличия необходимых для этого сил и средств. Так, при внезапном воздействии экстремального фактора среды становится невозможным проведение всего комплекса профилактических мероприятий. В частности, для проведения предварительной гипоксической или температурной адаптации необходимо соответствующее оборудование (климатические комплексы, барокамеры, гипоксикаторы) и достаточный резерв времени, как правило, 3-5 дней (Gabryel В. et al., 2002; Шустов Е.Б. с соавт., 1994; Сабаев В.В., Ильина С.Л., 1995; Рябочкина В.М., Пазаренко Г.И., 2000; Агаджанян Н.А. с соавт., 2003; Емельянова Т.Г., 2005). В связи с этим большой практический интерес представляют потенциальные возможности ряда фармакологических средств (антигипоксантов, антиоксидантов, актопротекторов, ноотропных препаратов, адаптогенов, пептидных биорегуляторов) оказывать защитное действие даже при однократном приеме (Оковитый, С.В. с соавт., 2005; Островская Р.У. с соавт., 2007).
Концепция адаптогенов как средств повышения резистентности к действию многих повреждающих агентов сформулирована Ы.В.Лазаревым в конце 1950-х гг. По мнению ряда исследователей (Perez-Pinzon М.А., 2004; Шабанов П.Д. 2002; Скоромец А.А. 2007), концепция адаптогенов предшествовала появлению современных представлений о ноотропах, психоэнергизаторах и акто-протекторах. Механизм действия разных адаптогенов может быть различным, однако конечным результатом является оптимизация энергетического обмена и синтеза белков, особенно выраженная в клетках защитных систем организма — нервной, эндокринной, иммунной (Deborah R.C., 2001; Bidder Р.Е. 2004; Новиков B.C. с соавт., 2001; Шабанов П.Д. с соавт., 2007).
К настоящему времени арсенал средств, способных ускорять процессы адаптации, стимулировать защитные силы организма, повышать его работоспособность и резистентность в ходе приспособления к неблагоприятным эколого-профессиональным факторам крайне скуден: используются природные адапто-гены (настойки женьшеня, элеутерококка, заманихи, левзеи, родиолы розовой, из пантов марала, северного оленя), витамины, отдельные антигипоксанты (гу-тимин, бемитил, олифен, амтизола сукцинат, мексидол), ноотропы и ноотропо-подобные препараты (пирацетам, фенибут, пантогам), биологически активные добавки к пище соответствующей направленности. Систематического изучения всех этих препаратов с точки зрения повышения метеоустойчивости организма к повреждающим факторам внешней среды не проводилось или проводилось ограниченно в основном для спецконтингентов (Новиков B.C. с соавт., 1998; Голубев В.Н. с соавт., 2001; Аведисова А.С. с соавт, 2001).
Таким образом, проблема изыскания новых эффективных лекарственных средств для оптимизации функционального состояния и работоспособности человека в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды может быть в значительной мере решена путём моделирования действия экстремальных климатических условий и проведения комплексного психофизиологического исследования, ориентированного на ключевые звенья динамики формирования компенсаторно-приспособительных процессов и их фармакологической коррекции препаратами неистощающего типа действия с потенциальными метеоадаптогенными свойствами.
Цель исследования:
Разработка и изучение новых высокоэффективных средств с потенциальными метоадаптогенными свойствами на основе анализа изменений состояния основных функциональных систем организма (сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной) при воздействии различных метеорологических факторов внешней среды.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику изменений кардиореспираторной системы при воздействии гипоксической гипоксии, пониженных и повышенных температур.
2. Изучить динамику изменений показателей умственной и физической работоспособности, субъективного статуса организма при экстремальных воздействиях среды.
3. Изучить влияние 13 отечественных препаратов из разных фармакологических групп (пептидные биорегуляторы, ноотропы, антигипоксические средства, этанол) с потенциальными метеоадаптогенными свойствами на функциональное состояние организма добровольцев в условиях изменения метеорологических параметров внешней среды (с использованием климатической камеры «Табай»).
4. Оценить эффективность интраназального пути введения для препаратов пептидной структуры, некоторых ноотропов и антигипоксантов. По результатам исследования разработать наиболее приемлемые лекарственные формы применения метеоадаптогенов (капли в нос, капсулы) для использования у человека.
5. Провести сравнительный анализ метеоадаптогенной активности исследованных препаратов с целью выделения наиболее активных веществ в сравнении с эталонными препаратами (антигииоксантами мексидолом и гиноксеном, ноотропом пирацетамом и полипептидным препаратом кортексином).
6. Подготовить рекомендации для врачей по использованию метеоадапто-генов для специальных целей (военная и экстремальная медицина) и при массовом применении.
Научная новизна
На основании фармакологического анализа с использованием 14 фармакологических средств из разных групп (пептиды, ноотропы, антигипоксанты, этанол) выявлены фармакологические средства, обладающие высокими метео-адаптогенными свойствами у человека: при переохлаждении — кортексин, дель-таран, винпотропил, фенотропил, при перегревании - ноопепт, винпотропил, в условиях гипоксии - цитофлавин, мексидол, кортексин, дилепт, фенотропил. Универсальными метеоадаптогенными свойствами обладают кортексин, дель-таран, винпотропил и цитофлавин. В основе метеоадаптогенного действия лежит активация клеточного (тканевого) обмена веществ, оптимизация энергетического обмена и синтеза белков, особенно выраженная в клетках защитных систем организма (нейроэндокринной, иммунной).
Впервые проведён анализ показателей кардиореспираторной системы, параметров умственной и физической работоспособности, субъективного статуса при интраназальном пути введения потенциальных метеоадаптогенов в условиях кратковременного изменения параметров внешней среды (холод, жара, условия высокогорья). Доказана высокая эффективность и предпочтительность данного пути введения благодаря тому, что дозы применяемых средств в десятки раз меньше, чем среднетерапевтические при введении внутрь. Простота применения, малые дозы действующих веществ, отсутствие субъективных жалоб, быстрота наступления желаемого эффекта, анатомическая близость структур головного мозга и особенность оттока венозной крови из полости носа, что облегчает проникновение веществ через гематоэнцефалический барьер, делают интраназальный путь введения перспективным в практике спецконтингентов и массовом применении.
На основании полученных данных сформулирована оригинальная концепция метеоадаптогенов как средств срочной адаптации к быстро меняющимся метеорологическим условиям внешней среды. Работа относится к исследованиям в области фундаментальной, военной, спортивной и экстремальной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы ускорения адаптации к меняющимся природным факторам окружающей среды.
Исследование одобрено Комитетом по вопросам этики Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.
Научно-практическая значимость Теоретическая значимость исследования связана с разработкой оригинальной концепции метеоадаптогенов как средств срочной адаптации к быстро меняющимся метеорологическим условиям внешней среды и выявлением таких средств из числа нейропетидов, ноотропов и антигипоксантов. Для более быстрого и эффективного достижения метеоадаптогенного действия автором предложено и доказательно обосновано применение интраназалыюго способа введения веществ в значительно меньших дозах, чем их терапевтические дозы. Установлено, что выраженность адаптогенного действия препаратов зависит от условий среды, в которых они применяются. Выделены наиболее активные ме-теоадаптогены, эффективные при переохлаждении (кортексин, дельтаран, вин-потропил, фенотропил), перегревании (ноопепт, винпотропил), гипоксической гипоксии (цитофлавин, мексидол, кортексин, дилепт, фенотропил). Ряд фармакологических веществ обладал универсальными адаптогенными свойствами кортексин, дельтаран, винпотропил и цитофлавин). Оригинальность и новизна выполненных психофизиологических исследований, а также сведения, полученные в ходе изучения новых отечественных препаратов, подтверждены решением о выдаче патента РФ на изобретение «Применение ноопепта в качестве средства, повышающего метеоустойчивость» № 20061192276 от 11.02.2006 г. На основании полученных результатов подготовлены рекомендации для врачей по использованию метеоадаптогенов для специальных целей (повышающих физическую и умственную работоспособность в военной, экстремальная и спортивной медицине) и массового применения (туризм, бизнес-поездки и т.д.).
Работа поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант РФФИ №07-04-00549а) и Российским гуманитарным научным фондом (грант РГНФ №07-06-00346а).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У здоровых добровольцев в процессе формирования срочной адаптации на основе компенсаторно-приспособительных реакций организма при применении фармакологических средств с потенциальными адаптогепными свойствами в предложенных режимах воздействия климатических факторов динамика показателей сердечно-сосудистой системы, внешнего дыхания демонстрирует неспецифический характер изменений. Эти изменения находятся в физиологическом интервале резервных возможностей кардиореспираторной системы. Достоверные физиологические изменения при воздействии экстремального климатического фактора находятся в обратной зависимости от уровня физической работоспособности.
2. В условиях кратковременного воздействия низких температур наибольшую адаптогенную активность на показатели физической и умственной работоспособности оказывают пептидные препараты кортексин и дельтаран, ноотропные средства винпотропил, фенотропил и пирацетам, антигипоксант мексидол и этанол (40 г/чел). По уровню воздействия на субъективный статус положительное влияние оказывают пептиды ноопепт и дельтаран, ноотроп фе-нотропил, антигипоксанты мексидол, реамберин, цитофлавин и гипоксен, а также этанол (40 г/чел).
3. При кратковременном воздействии жары только ноопепт, семакс и вин-потропил поддерживают высокие параметры физической и умственной работоспособности на уровне показателей регистрируемых в термокомфортных условиях. На уровень психоэмоционального восприятия наибольшее положительное влияние оказывают ноопепт, дельтаран, все исследованные антигипоксанты, винпотропил, пирацетам и этанол.
4. Моделирование условий высокогорья позволяет регистрировать высокие параметры физической и умственной работоспособности только после приема пептидных средств ноопепта, дельтарана, кортексина, семакса и дилеп-та (но не церебролизина), ноотропов винпотропила, ноопепта и пирацетама, ан-тигипоксантов мексидола и цитофлавина, а также этанола. Практически все исследуемые средства проявляют положительное влияние на субъективный статус добровольцев.
5. Применение пептидного препарата церебролизина не вызывает активирующего или нормализующего влияния на показатели функционального состояния организма при изменении условий внешней среды, поэтому не может быть отнесено к средствам, обладающим метеоадаптогенными свойствами.
6. Интраназальный путь введения лекарственных средств, обладающих способностью проникновения через гематоэнцефалический барьер, позволяет снизить дозы действующих веществ в десятки раз. Характер действия препаратов при интраназальном введении по выраженности и времени наступления ожидаемого эффекта в целом соответствует типу действия веществ после системного введения.
7. Выраженность адаптогенного действия исследованных препаратов не-истощающего типа действия зависит от условий среды, в которых они применяются. Так, выявлены вещества, повышающие физическую и умственную работоспособность при воздействии холодового фактора (кортексин, дельтараи, винпотропил, фенотропил), перегревания (ноопепт, винпотрогшл) и гипоксии (цитофлавин, мексидол, кортексин, дилепт, фенотропил), а также препараты с универсальным типом действия (кортексин, дельтаран, винпотропил и цитофлавин).
Реализация результатов работы
Полученные результаты используются в учебном процессе кафедр фармакологии, нормальной физиологии, психофизиологии, авиационной и космической медицины Санкт-Петербургской Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Работа выполнена по заказу Главного военно-медицинского управления Минобороны РФ в рамках плановой темы НИР: «Изыскание новых эффективных комбинаций лекарственных средств на основе антигипоксантов и иммуномодуляторов для повышения метеоустойчивости у специальных кон-тингентов военнослужащих Вооруженных Сил Российской Федерации при выполнении боевых задач в различных климатических условиях» № VMA 02.12.01.0709/0214, Шифр «Устойчивость».
Апробация и публикация материалов исследования Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), V Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения В.I I. Черниговского «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2007), юбилейной научной конференции, посвященной 175-летию С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), Санкт-Петербургском фармакологическом обществе (2008), Санкт-Петербургском научном обществе физиологов, биохимиков и фармакологов им. И.М. Сеченова (2008); удостоены Золотой медали и Гран-при как лучшее изобретение на X международном салоне промышленной собственности «Архимед» (Москва, 2007).
Апробация диссертации состоялась 12 февраля 2008 г. на совместном заседании кафедр фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедры фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова и отдела фармакологии им. С.В. Аничкова Института экспериментальной медицины.
По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, из них 15 статей (8 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК).
Структура и объём диссертации Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, глава собственных экспериментальных исследований, обсуждение результатов, выводы, научно-практические рекомендации и список литературы. Работа изложена на 276 страницах машинописного текста, содержит 63 таблицы и 22 рисунка. Библиографический указатель содержит 424 наименования, в том числе 289 отечественных и 135 иностранных.
|