| Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений
Диссертация
Автор: Макарьянц, Максим Леонидович
Название: Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений
Справка: Макарьянц, Максим Леонидович. Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.05 / Макарьянц Максим Леонидович; [Место защиты: Главный военный клинический госпиталь] - Москва, 2007 - Количество страниц: 197 с. 10 ил. Москва, 2007 207 c. :
Объем: 207 стр.
Информация: Москва, 2007
Содержание:
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТОКСИКОЛОГИЯ ПАРАЦЕТАМОЛА - ПРЕДСТАВИТЕЛЯ БЕЗРЕЦЕПТУРНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
11 История клинического применения ненаркотических анальгетиков
12 Фармакодинамика и фармакокинетика парацетамола
13 Клиническая эффективность парацетамола
14 Взаимодействие с другими препаратами
15 Экспериментальная токсикология парацетамола
16 Гепатотоксичность парацетамола
17 Возможность применения парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и пациентов с хроническими заболеваниями печени
18 Влияние безрецептурных анальгетиков на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта
19 Другие аспекты безопасности парацетамола
110 Обсуждение данных обзора литературы
Глава 2 ПОТРЕБЛЕНИЕ АНАЛЬГЕТИКОВ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И ЧАСТОТА ТЯЖЕЛЫХ ТОКСИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, ПОТРЕБОВАВШИХ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
Глава 3 ВЛИЯНИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА И ЭТАНОЛА НА МОРФОЛОГИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ПЕЧЕНИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ (КРЫС)
Глава 4 БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАРАЦЕТАМОЛА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА
Глава 5 ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ, ПОЛУЧАЮЩИМИ ПРОТИВОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ ИНТЕРФЕРОНОМ-А
Глава 6 ВЛИЯНИЕ ПАРАЦЕТАМОЛА НА ЭНДОСКОПИЧЕСКУЮ КАРТИНУ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА У БОЛЬНЫХ ДЕФОРМИРУЮЩИМ ОСТЕОАРТРОЗОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ НПВП-ГАСТРОПАТИЕЙ
Глава 7 ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПАРАЦЕТАМОЛА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА
РЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ
Введение:
Актуальность темы
Легкая и умеренная боль, лихорадка при простудных заболеваниях — наиболее частые причины применения анальгетиков. По данным независимых исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом, причем многие из них разрешены к отпуску без рецепта [198, 199, 200]. Вместе с тем значительный рост потребления безрецептурных анальгетиков без контроля врача может стать причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах. Установлено, что 50% всех госпитализаций по поводу острых желудочно-кишечных кровотечений связано с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), из них около 80% обусловлено применением именно безрецептурных НПВП [324]. В доступной отечественной литературе данные о частоте тяжелых осложнений в результате применения безрецептурных анальгетиков найти не удалось.
В Российской Федерации к безрецептурному отпуску разрешены ацетилсалициловая кислота (АСК), ибупрофен, метамизол натрия (анальгин) и парацетамол [20]. В отличие от мировой структуры потребления безрецептурных анальгетиков, в которой доля парацетамолсодержащих анальгетиков составляет около 40%, в РФ парацетамол как безрецептурный анальгетик применяется значительно реже метамизола, который запрещен или ограничен к применению во многих развитых странах по причине высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении [39, 197, 198, 199, 200, 427]. Низкое потребление парацетамола обусловлено повышенной настороженностью специалистов из-за сообщений о его гепатотоксическом действии, которое впервые было зафиксировано в 1966 году в Шотландии Thomson J. и Prescott L. Следствием этих публикаций стали настороженность к парацетамолу и ограничение его применения до субтерапевтических доз. Так, в руководстве для врачей «Лекарственные средства» М.Д.Машковского [15] доза парацетамола для взрослых составляет 0,2-0,4 г 2-3 раза в день, тогда как суточная доза парацетамола, рекомендованная ВОЗ для взрослых, составляет 4 г. [448]. Ограничения дозы стали, по-видимому, причиной низкой клинической эффективности парацетамола и, как следствие, его ограниченного применения практикующими врачами. Вместе с тем применение других безрецептурных анальгетиков (например, АСК), которые для определенных групп пациентов являются менее безопасными, может привести к значительному увеличению лекарственных осложнений у населения [10, 11, 12]. Актуальность проблемы безопасности безрецептурных анальгетиков подчеркивает и1 тот факт, что 19-20 сентября 2002 г. Агентство по контролю лекарств и продуктов питания США (FDA) на специализированном заседании рассматривало вопрос безопасности применения парацетамола и нестероидных противовоспалительных средств в составе безрецептурных лекарственных средств в аспекте их гепато- и гастротоксичности, в том числе у лиц, злоупотребляющих алкоголем.
Безопасное применения безрецептурных анальгетиков в РФ также осложняется высоким уровнем потребления алкоголя, который, с одной стороны, значительно повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения при совместном употреблении с Н1ШП, с другой, может оказывать влияние на метаболизм анальгетиков в печени и, как следствие, на их гепатотоксичность. Если у лиц, получавших АСК, относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения составлял 3,0, а у принимавших алкоголь - 2,8, то при их одновременном употреблении он возрастал до 8,1 [324]. В отечественной литературе вопросу возможности применения парацетамола у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и риска развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка уделяется недостаточное внимание [4, 10, 11, 17, 18, 19]. В специализированной прессе ведется широкая дискуссия о возможности гепатотоксического действия парацетамола в терапевтических дозах у пациентов с хроническими заболеваниями печени и у лиц, злоупотребляющих алкоголем [12, 14, 123, 298, 340, 377, 412]. Проблема безопасного применения парацетамола в аспекте его потенциальной гепатотоксичности усугубляется неуклонным ростом числа пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, в том числе алкогольной этиологии [3, 16].
Широкая распространенность суставных заболеваний и НПВП-гастропатии в результате их лечения [17] поднимает проблему безопасного применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у этой категории пациентов. Данные о возможности применения парацетамола при НПВП-гастропатии в доступной отечественной и зарубежной литературе отсутствуют.
Не менее актуальным вопросом является применение анальгетиков у детей в возрасте до 3 лет в качестве жаропонижающих средств, когда особенно высока частота реакций на лекарственные препараты [21]. Имеющиеся сообщения о возможности развития агранулоцитоза у детей в результате применения парацетамола [39, 197, 379, 427] как и в случаях с метамизолом, с одной стороны, и отсутствие в доступной литературе данных о влиянии безрецептурных анальгетиков на состояние крови у этой группы пациентов, с другой, делает актуальным исследование воздействия парацетамола на реологические показатели крови у детей с лихорадкой - одной из наиболее частых причин назначения анальгетиков.
Таким образом, существует объективная необходимость дополнительных исследований безопасности парацетамола как безрецептурного анальгетика у пациентов, имеющих в анамнезе язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, хронические заболевания печени, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и у детей в возрасте до 3 лет.
Проведение подобных исследований на примере парацетамола как модельного анальгетика может способствовать формированию принципов клинической оценки безопасности и эффективности безрецептурных анальгетиков в целом. Указанные обстоятельства определяют актуальность проведенной работы.
Цель работы: оптимизация симптоматической лекарственной терапии болевого и лихорадочного синдромов у пациентов с повышенным риском формирования нежелательных эффектов анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, путем анализа их использования и частоты токсических реакций, клинико-экспериментального изучения эффективности и безопасности использования парацетамола в качестве модели, разработки на этой основе алгоритмов применения и принципов оценки безопасности безрецептурных анальгетиков.
Задачи исследования:
1. Установить объем, структуру потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, и частоту токсических реакций, потребовавших госпитализации в результате их применения.
2. Изучить влияние изолированного и совместного применения парацетамола и этанола на морфологическую картину печени и слизистой оболочки желудка у экспериментальных животных (крыс).
3. Установить эффективность парацетамола в отношении болевого синдрома в составе комплексной терапии у больных с обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии.
4. Оценить эффективность и безопасность парацетамола при лихорадочном синдроме у больных хроническими заболеваниями печени без признаков печеночной недостаточности, включая пациентов с гриппоподобным синдромом на фоне интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С (ХВГС).
5. Исследовать влияние парацетамола на состояние слизистой оболочки желудка у пациентов с гастропатией, вызванной применением НПВП, и возможность применения парацетамола в качестве обезболивающего средства у пациентов с деформирующим остеоартрозом (ДОА), осложненным НПВП-гастропатией.
6. Определить безопасность и эффективность парацетамола у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой и оценить его влияние на реологические показатели крови.
7. Оптимизировать стандарты лечения болевого и лихорадочного синдромов у отдельных контингентов больных с повышенным риском осложнений на применение анальгетиков (хронический панкреатит алкогольной этиологии, ХВГС и цирроз печени, НПВП-гастропатия, дети в возрасте до 3 лет) и предложить подходы к оценке безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта.
Научная новизна
Установлены объем и соотношение потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации (АСК, метамизол и парацетамол). Впервые определены частота и причины отравлений безрецептурными анальгетиками, потребовавшие госпитализации в специализированный токсикологический центр.
Показано отсутствие гепатотоксического и гастротоксического действия парацетамола в терапевтических дозах при сопутствующем употреблении этанола.
Впервые продемонстрирована безопасность и эффективность парацетамола в составе комбинированной терапии болевой формы хронического панкреатита алкогольной этиологии.
Доказаны эффективность парацетамола в отношении гриппоподобного синдрома, развившегося вследствие интерферонотерапии, и отсутствие отрицательного воздействия на показатели лабораторных тестов, отражающих состояние печени, у пациентов с ХВГС и циррозом печени.
Установлено отсутствие негативного влияния парацетамола на слизистую оболочку желудка у больных ДОА с гастропатией в результате применения НПВП.
Определены новые показания к назначению парацетамола для купирования болевого синдрома при хроническом панкреатите и ДОА, осложненным НПВП-гастропатией.
Впервые выявлено положительное влияние парацетамола на реологические показатели крови и на клеточную мембрану лейкоцитов у детей в возрасте до 3 лет с лихорадочным синдромом на фоне острых респираторных заболеваний.
Разработаны подходы к применению безрецептурных анальгетиков у отдельных категорий больных и предложены принципы клинической оценки безопасности препаратов, разрешенных к отпуску без рецепта.
Практическая значимость
Обоснована целесообразность изменения практики применения анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, с расширением использования парацетамола на основании данных о частоте тяжелых осложнений, потребовавших госпитализации.
В результате исследований подтверждена высокая переносимость парацетамола в терапевтической дозе у пациентов с хроническими заболеваниями печени и поджелудочной железы, включая лиц с отягощенным алкогольным анамнезом, и у детей в возрасте до 3 лет с лихорадкой на фоне острых респираторных заболеваний. На основании последнего предложен алгоритм купирования лихорадки у детей до 3 лет.
Расширены показания к применению парацетамола: при болевом синдроме вследствие обострения хронического панкреатита, при инфекционной лихорадке у больных хроническими вирусным гепатитом и циррозом печени, при гриппоподобном синдроме в результате интерферонотерапии, проводимой пациентам с вирусным гепатитом С, при ДОА, осложненным НПВП-гастропатией. Усовершенствован алгоритм лечения и профилактики НПВП-гастропатии.
Внедрение в клиническую практику результатов исследования позволит уменьшить частоту нежелательных реакций у пациентов с высоким риском осложнений в результате использования анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, и снизить прямые и косвенные финансовые затраты на лечение таких осложнений.
Реализация результатов исследования
Практические рекомендации диссертации используются в работе отделений клиники пропедевтики внутренних болезней, гепатологии и гастроэнтерологии имени В.Х. Василенко ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», детском отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».
Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Издано методическое руководство для врачей и студентов «Ненаркотические анальгетики» (Иваново, 1999).
Разработаны рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации «Профилактика и лечение поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВП-гастропатии)» (Москва, 2000).
Издано пособие Министерства здравоохранения Российской Федерации для врачей «Рациональное применение антипиретиков у детей» (Москва, 2000).
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Использование безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации характеризуется преобладанием потребления АСК и метамизола, высокой частотой тяжелых токсических реакций, требующих госпитализации в результате их применения, что обосновывает целесообразность оптимизации подходов к назначению безрецептурных анальгетиков в Российской Федерации и более широкому применению парацетамола.
2. Экспериментальные данные и клинические результаты применения парацетамола в терапевтических дозах у больных хроническими заболеваниями печени, обострением хронического панкреатита алкогольной этиологии, НПВП-гастропатией и предполагаемым высоким риском нежелательных реакций на применение анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, свидетельствуют о его достаточной эффективности и отсутствии клинически значимого токсического действия при непродолжительном использовании.
3. Парацетамол является безопасным и эффективным средством купирования лихорадочного состояния у детей в возрасте до 3 лет и оказывает положительное влияние на реологические показатели крови.
4. Для оценки безопасности анальгетиков в качестве средств безрецептурного отпуска целесообразно проводить анализ данных об их нежелательных эффектах, потреблении, частоты тяжелых токсических реакций, а также исследование безопасности данных препаратов в группах повышенного риска развития осложнений в результате их применения.
|