Главная » 2013 » Ноябрь » 1 » Скачать Нарушения поведения при локальном ишемическом повреждении коры головного мозга крыс; фармакологическая коррекция. Шакова, бесплатно
11:17
Скачать Нарушения поведения при локальном ишемическом повреждении коры головного мозга крыс; фармакологическая коррекция. Шакова, бесплатно
Нарушения поведения при локальном ишемическом повреждении коры головного мозга крыс; фармакологическая коррекция
Диссертация
Автор: Шакова, Фатимат Мухамедовна
Название: Нарушения поведения при локальном ишемическом повреждении коры головного мозга крыс; фармакологическая коррекция
Справка: Шакова, Фатимат Мухамедовна. Нарушения поведения при локальном ишемическом повреждении коры головного мозга крыс; фармакологическая коррекция Москва, 2005 0 c. :
Объем: 0 стр.
Информация: Москва, 2005
Содержание:
ВВЕДЕНИЕ стр
Глава
I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
11 Экспериментальные модели ишемических повреждений головного мозга
12 Основные механизмы ишемического поражения головного мозга
13 Фармакологическая коррекция мнестических стр стр стр расстройств при ишемическом повреждении мозга
131 Стратегия нейропротекции
132 Нейропептиды ноотропная стр стр и нейропротективная активность
Глава
II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
21 Моделирование фотоиндуцированного тромбоза сосудов префронтальной коры
22 Исследование двигательной активности и исследовательского поведения крыс в автоматизированном «открытом поле» РОДЭО-
23 Условный рефлекс пассивного избегания
24 Изучение поведения крыс в Т-образном лабиринте
25 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (ВЭЖХ с ЭД)
251 Определение содержания моноаминов в ткани мозга
252 Определение содержания нейромедиаторных аминокислот в мозговых структурах стр стр стр стр стр стр стр стр
26 Определение интегральных биохимических показателей сыворотки крови методом лазерной корреляционной спектроскопии
27 Статистические методы обработки данных
Глава
III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ стр стр стр
31 Сравнительная оценка нарушений интегративной деятельности ЦНС при очаговом ишемическом повреждении префронтальной и теменной коры головного мозга крыс
32Функциональные нарушения, вызванные фототромбозом префронтальной коры головного мозга крыс; коррекция ноопептом 55 стр
33 Нейрохимические нарушения, вызванные фототромбозом префронтальной коры головного мозга крыс; коррекция ноопептом 66 стр ЗАВлияние одностороннего фототромбоза заднефронтальной коры у крыс на поведение в Т-образном лабиринте; эффекты ноопепта
35 Аитиамнестическое и нейропротективное действие сверхмалых доз антител к белку S-100 (пропротен-100) на модели фототромбоза префронтальной коры
36 Сопоставление изменений поведения крыс и интегральных биохимических показателей крови, оцененных методом лазерной корреляционной спектроскопии (ЛКС), после фототромбоза префронтальной коры; эффекты ноопепта
Глава
IV ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА стр стр стр стр стр стр стр
Введение:
Ишемический инсульт (инфаркт мозга) одна из наиболее тяжелых форм сосудистых поражений мозга, занимающая в России второе место в структуре общей смертности и первое место как причина стойкой утраты трудоспособности (Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я., 2001). Ежегодно в России переносят инсульт более 450000 500000 человек (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Высокая заболеваемость, частые неблагоприятные исходы, в том числе летальные, высокий процент инвалидизации трудоспособного населения все это позволяет считать значимости. В последние годы значительно расширился фронт исследований, инсульт проблемой медицинской и социальной направленных на мозга и поиск изучение патогенеза ишемического поражения головного фармакологических препаратов, предназначенных для стимуляции регенераторных процессов при данной патологии (Фишер М., Шебитц В., 2001; Оковитый СВ. и др., 2001; Островская Р.У., 2003; Brott Т., Bogousslavsky J., 2000; Kidwell C.S. et al, 2001). Эти исследования имеют не только теоретическое патофизиологическое значение, но и большую практическую значимость для неврологической клиники, поскольку известно, что тромбоз сосудов головного мозга является причиной приблизительно 75% инсультов у человека (Профилактика и лечение инсульта. Рекомендации Европейской инициативной группы по проблеме инсульта, 2001; Де Фританс Г.Р., Богуславский Д., 2001; Гусев Е.И.и др., 2003). Изучение различных форм ишемического повреждения головного мозга основывается на применении экспериментальных моделей на животных, наиболее близко воспроизводящих клинические аналоги этой формы патологии (Hunter A.J. et al, 1995; Фишер M., Шебитц В., 2001). Различают две категории моделей церебральной ишемии: модели глобальной и локальной ишемии (Мирзоян Р.С, 2000; Lipton Р., 1999). В эксперименте глобальную ишемию моделируют путем окклюзии сонных артерий, снабжающих передний мозг, чаще в сочетании гипотензией (от 5 до 30 минут) и последующей рециркуляцией (Rosemary L., 1997). Этот тип ишемии вызывает гибель нейронов преимущественно «избирательно уязвимых» регионов мозга. История экспериментального моделирования фокальной ишемии головного мозга насчитывает более 20 лет, когда в 1981 году A. Tamura предложил модель проксимальной окклюзии средней мозговой артерии (СМА) с использованием субтемпоральной краниотомии. При моделировании воспроизводится основной патофизиологический процесс ишемия мозга в определенном бассейне кровоснабжения. Моделирование фокальной ишемии сводится к прекращению кровотока в определенном сосуде мозга, т.е. его окклюзии. Независимо от способа создания острая артериальная окклюзия приводит к резкому снижению объема мозгового кровотока, причем, если мозговой кровоток ниже Юмл/ЮОг ткани в минуту, развивается церебральный инфаркт с гибелью всех элементов ткани мозга (Nedergaard М., 1988). В настоящее время предпочтение при выборе экспериментального метода отдается моделям фокальной ишемии, воспроизводящим очаги локального повреждения. Основное требование, предъявляемое к моделям фокальной ишемии, состоит в создании воспроизводимого из опыта в опыт постоянного по локализации и объему оценки ишемического степени очага, что мозга необходимо для количественной повреждения и эффективности использования фармакологических препаратов. Этому требованию отвечает неинвазивный, позволяющий выбрать нужную локализацию, метод фотостимулируемого тромбоза сосудов коры головного мозга (Watson В. et al, 1985), наиболее адекватно воспроизводящий картину клинического ишемического инсульта. Инсульт сопровождается не только прямым повреждением нервной ткани, но и вторичными повреждениями вследствие отсроченных метаболических и нейрохимических процессов. Для коррекции этих нарушений деятельности ЦНС используются как препараты, непосредственно действующие на мозговой кровоток, так и фармакологические вещества, влияющие на высшие интегративные функции мозга, поскольку нарушение этих функций является ведущим симптомом инфаркта мозга. К таким соединениям относятся прежде всего ноотропы (Воронина Т.А., Середенин СБ., 1998; Островская Р.У. и др., 2002). Ноотропные вещества, применяемые в настоящее время для лечения когнитивного дефицита, имеют ряд ограничений и недостатков. Родоначальник этой группы пирацетам недостаточно эффективен, кроме того отсутствуют данные о специфических функций, механизмах его на действия. фоне Недостаточность сенильных мнестических возникающая инсультов, нарушений сосудистого и нейродегенеративного характера, сопровождается выраженными структурными изменениями мозговой ткани. Для лечения этих состояний целесообразно применение препаратов, сочетающих ноотропную активность с нейропротективной. Однако большинство нейропротективных веществ, применяемых в практической медицине (антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов), лишены прямого положительного влияния на мнестические функции. В настоящее время в России и за рубежом при разработке фармакологических средств компенсации когнитивного дефицита и нарушений памяти большое внимание уделяется эндогенным регуляторам аминокислотам и коротким нейропептидам, сочетающим антиамнестическую и нейропротективную активность, легко проникающим через ГЭБ и имеющим низкую токсичность (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Островская Р.У. и др., 2002). В НИИ фармакологии РАМН разработан дизайн коротких пептидов на основе имитации структуры непептидного нейротропного средства. Дизайн дипептидов, облегчающих когнитивные функции, основан на гипотезе о пептидергическом механизме действия пирацетама и о роли олигопептидов, содержащих одну из эндогенных пролин, пиролидин-карбоновых в качестве аминокислот, лигандов пироглютаминовую или эндогенных гипотетических мест связывания пирацетама. Наибольшей активностью среди более 30 ацилпролилсодержащих дипептидов обладает соединение ГВС-111 (этиловый эфир Ы-фенилацетил-Ь-пролилглицин), получивший название «ноопепт» (Seredenin S.B., Voronina Т.A., Gudasheva Т.A., Ostrovskaya R.U. et al., Patent USA N5,439,930,1995; Патент РФ 2119496 (1998). Использование модели локальной ишемии мозга позволило оценить как функциональные, так и морфологические эффекты ноопепта, свидетельствующие о перспективности использования этого соединения в комплексной патогенетической терапии мнестических нарушений при инсульте. Все больше привлекает внимание как исследователей фундаментальной науки, так и клиницистов применение малых и сверхмалых доз антител к ряду эндогенных проведении субстанций комплексной новым (структурные белки, опиоиды, пептиды) функций при ЦНС. на фармакотерапии направлением расстройств Принципиально регуляторного воздействия информационные и метаболические процессы в ЦНС является использование антител к белку S100 в сверхмалых дозах (СМД). В серии экспериментальных исследований было выявлено, что антитела к белку S100 в СМД обладают широким спектром психотропной и нейротропной активности, включая нейропротективную и ноотропную (Эпштейн О.И., 2003). В данной работе использован «Пропротен-100» оригинальный отечественный препарат, представляющий собой потенцированные антитела к мозгоспецифическому белку S100, который является одним из важнейших регуляторов интегративной 9-1- деятельности мозга и, как другие Са связывающие белки, участвует в основанием использовать этот синаптических процессах, что послужило препарат при коррекции нарушений поведения, вызванных фототромбозом префронтальной коры головного мозга крыс. Использование модели локальной ишемии мозга позволило оценить как функциональные, так и морфологические эффекты новых фармакологических средств, свидетельствующие о перспективности использования этих соединений в комплексной патогенетической терапии мнестических нарушений при инсульте. Своевременное вмешательство в этапы патологического процесса с помощью новых фармакологических форм позволяет оптимизировать лечение больных с инсультами более продуктивно оказать экстренную помощь, снизить летальность, сократить длительность острого периода, уменьшить инвалидизирующие последствия заболевания. Целью настоящего исследования являлось изучение функциональных и нейрохимических ишемическом показателей нарушений поведения мозга при крыс очаговом различной повреждении коры головного локализации; патогенетическая терапия мнестических нарушений с помощью фармакологических препаратов, обладающих ноотропными и нейропротективными свойствами. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Используя метод фототромбоза, воспроизвести двустороннее локальное ишемическое повреждение префронтальной и теменной коры головного мозга крысы; сравнить нарушения поведения. 2. При фотохимическом повреждении префронтальной коры изучить изменения содержания биогенных аминов и нейромедиаторных аминокислот в коре и подкорковых структурах мозга. 3. Провести анализ антиамнестического и нейропротективного действия ацилпролилсодержащего дипептида ноопепта и исследовать роль нейромедиаторов в этих эффектах на модели когнитивного дефицита.