| Молекулярно-генетические маркеры как терапевтические мишени оперативного и консервативного лечения рака предстательной железы
Диссертация
Автор: Зингеренко, Максим Борисович
Название: Молекулярно-генетические маркеры как терапевтические мишени оперативного и консервативного лечения рака предстательной железы
Справка: Зингеренко, Максим Борисович. Молекулярно-генетические маркеры как терапевтические мишени оперативного и консервативного лечения рака предстательной железы : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.27 / Зингеренко Максим Борисович; [Место защиты: Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны РФ] - Москва, 2006 - Количество страниц: 322 с. 45 ил. Москва, 2006 367 c. :
Объем: 367 стр.
Информация: Москва, 2006
Содержание:
Список сокращений
Введение
Глава1 Современные проблемы рака предстательной железы
11 Заболеваемость и смертность от рака предстательной железы
12 Эпидемиология рака предстательной железы
121 Дескриптивная эпидемиология
122 Аналитическая эпидемиология
13Современные представления о механизмах карцерогенеза в предстательной железе
Глава 2 Материалы и методы исследования
21 Характеристика клинического материала
2 2 Методы исследования
2 21 Лабораторные
2 22 Лучевые
2 23 Морфологические
23Методы оценки прогностических молекулярно-генетических маркеров рака предстательной железы45
II 4 Методы статистического анализа
ГлаваЗМолекулярно-биологические особенности канцерогенеза в предстательной железе
31 Роль процессов апоптоза в патогенезе рака предстательной железы
3111 Апоптоз в нормальной предстательной железе
3112 Апоптоз при раке предстательной железы
312 Гормональная регуляция апоптоза при раке предстательной железы
3121 Метаболизм андрогенов и их роль в регуляции апоптоза при раке предстательной железы
3122Метаболизм рецепторов андрогенов при раке предстательной железы
3123 Механизмы андрогенной регуляции апоптоза при раке предстательной железы
3131 Опухолевый супрессорный ген р53 в регуляции апоптоза при раке предстательной железы
3132Протоонкоген Вс1-2 в регуляции апоптоза при раке предстательной железы
3133 Механизмы регуляции апоптоза супрессорным геном р53 и протоонкогеном Вс1-2
314 Факторы роста в регуляции апоптоза при раке предстательной железы
3141 Рецепторы эпидермального фактора роста и их лиганды в регуляции апоптоза при раке предстательной железы
3142 Значение онкогена ERBB2 в РЭРФ-индуцированном апоптозе при раке предстательной железы
32 Молекулярно-биологические особенности «простатического специфического антигена» и его роль как опухолевого маркера рака предстательной железы
321 Молекулярно-биологические особенности сывороточного и тканевого «простатического специфического антигена» как опухолевого маркера рака предстательной железы
3211 Дискриминационные уровни общего ПСА у здоровых мужчин и больных раком предстательной железы
3212 Молекулярные формы простатического специфического антигена в диагностике рака предстательной железы
3213 Роль экспрессия тканевого простатического специфического антигена и ПСА мРНК в ранней диагностики и мониторинге рака предстательной железы
3214Простатический специфический антиген как индикатор пролиферативных и неопластических процессов в предстательной железе
33Роль неоангиогенеза в патогенезе рака предстательной железы
331Гистологические и гистохимические методы изучение сосудистого кровотока в карциномах предстательной железы
332Молекулярные маркеры неоангиогенеза при раке предстательной железы
3321 Роль сосудисто-эндотелиального фактора роста в неоваскуляризации рака предстательной железы
3322Роль «простатического специфического антигена» в неоангиогенезе рака предстательной железы
3323 Роль оксида азота в опухолевом неоангиогенезе предстательной железы
Введение:
Актуальность темы
Рак предстательной железы (РПЖ) — одна из самых актуальных проблем онкоурологии на сегодняшний день, так как каждое 10 - летие отмечается удвоение частоты заболеваемости, а летальность на первом году с момента постановки диагноза составляет 14,4-22% [7,64.,68,137,222,223].
В России рак предстательной железы занимает второе место как по частоте, так и смертности, уступая первенство только раку легких, среди всех злокачественных опухолей у мужчин [2,208].
Частота выявления рака предстательной железы на ранних его стадиях не превышает 10%, а к моменту обращения к врачу 40-85% больных уже имеют отдаленные метастазы [39,226].
Принимая во внимание тот факт, что примерно у 11% мужчин может развиться рак предстательной железы, становится понятно, как важно правильно и своевременно диагностировать локализованные формы и прединвазивные поражения этой патологии [38,149,150].
В патогенезе рака предстательной железы ведущее значение придается метаболизму андрогенов и их рецепторам [80,122,403], а следовательно андроген-аблативная терапия занимает ведущую роль в лечении местно-распространенных и метастатических раков предстательной железы [393,975], эффективность которой в режиме монотерапии антиандрогенами составляет от 40 до 55%, а режиме МАБ-50-60%, при этом у 15-35% отмечается первичная гормонорезистивность [2,73,283,626].
При лечении локализованного рака предстательной железы предпочтение отдается радикальной простатэктомии, при применении которой удается достигнуть 60-80% 5-летней безрецидивной выживаемости [63,409,432].
Так как радикальная простатэктомия является наиболее эффективным методом лечения локализованных форм рака предстательной железы, отбор пациентов играет все более важную роль в выборе лечебной стратегии [157,173].
Отбор больных для радикальной простатэктомии на основании «традиционных» методик (пальцевое ректальное исследование, определение «простатического специфического» антигена, ТрУЗИ, пункционная биопсия с гистологическим исследованием, показатель Gleason) сопровождается в 30-35% случаев занижением стадии заболевания [575], в 19-30% выявляются не обнаруженные ранее метастазы в лимфатических узлах, что делает операцию менее радикальной [182,198, 801], в 10-20% обнаруживается позитивный «хирургический край» [377,853].
Показания к радикальной простатэктомии должны основываться не только с учетом ожидаемой продолжительности жизни больного, стадии процесса и относительной вероятности осложнений, связанных с операцией, но также на представлениях о биологическом потенциале опухоли [158, 980,1010 ].
В последние годы все чаще предпринимаются попытки использовать сложные молекулярно-генетические методики для выявления пациентов с высоким риском агрессивного течения процесса (инвазивный рост, метастазирование, прогрессирование) как в первичных опухолях, так и после гормонального лечения или оперативного удаления опухоли [234 ,265]. Хотя молекулярно-генетические нарушения, характерные исключительно для рака предстательной железы, не были выявлены, но получен ряд фактов, важных как с точки зрения понимания механизмов канцерогенеза, так и в клиническом отношении, требующие дальнейшей детальной разработки [54 , 82 , 295 ].
Изложенное выше подчеркивает актуальность изучения молекулярно-генетических маркеров рака предстательной железы как раннего выявления заболевания, так и способов отбора больных как для эндокринного, так и для оперативного лечения.
Цель работы: повысить эффективность диагностики аденокарциномы предстательной железы и системы отбора больных для медикаментозного и оперативного лечения на основании изучения патогенетических молекулярно-генетических маркеров.
Задачи исследования:
1. Изучить патогенетическое, диагностическое и прогностическое значение молекулярно-генетических факторов, регулирующих пролиферацию и апоптоз в предстательной железе при раке.
2. Исследовать молекулярно-генетические особенности опухолевых клеток андрогенозависимого и андрогенорезистентного клонов рака предстательной железы.
3. Определить иммунофенотип наиболее агрессивных метастатических низкодифференцированных аденокарцином предстательной железы в целях обоснования выбора тактики лечения.
4. Установить основные молекулярно-генетические звенья патогенеза селекции метастазирующих клеток из первичной аденокарциномы предстательной железы и наметить пути медикаментозного лечения отдаленных метастазов.
5. На основе математического анализа выявить прогностические молекулярно-генетические критерии, определяющие течение послеоперационного периода после радикальной простатэктомии, для усовершенствования тактики отбора больных на операцию.
6. На основании показателей безрецидивной и общей выживаемости оценить роль молекулярно-генетических маркеров рака предстательной железы в огборе больных для консервативного и оперативного лечения.
Научная новизна
1. На основании изучения опухолевых молекулярно-генетических маркеров уточнена биологическая модель рака предстательной железы, позволившая осуществлять раннюю диагностику, дифференцированный отбор больных для консервативного и оперативного лечения.
2.0пределены основные молекулярно-генетические особенности гормоночувствительного рака предстательной железы и уточнена программа его лечения.
3. Определены основные молекулярно-генетические особенности различной степени дифференцировки рака предстательной железы, что позволило разработать адекватную гормональную, цитотоксическую терапию местно-распространенных и метастатических андрогенорезистентных аденокарцином предстательной железы.
4. Выявлены молекулярно-генетические группы «высоко агрессивных» форм рака предстательной железы и определены различные группы риска рецидивирования как после консервативного, так и после оперативного лечения.
5. Установлены основные молекулярно-генетические звенья патогенеза селекции высокометастазирующих клеток из гетерогенной первичной аденокарциномы предстательной железы и создана программа медикаментозного лечения отдаленных метастазов.
6. Определены преимущества и недостатки радикальной простатэктомии в лечении локализованного рака предстательной железы в зависимости от «традиционных» и молекулярно-генетических методов отбора больных на операцию.
7. На основе многофакторного математического анализа выделены молекулярно-генетические прогностические критерии, определяющие течение раннего послеоперационного периода, позволившие уточнить необходимость проведения неоадъювантного и адыовантного лечения рака предстательной железы.
Практическая значимость
1. Изучение роли супрессорного гена р53, онкогенов Bcl-2, ERBB2, рецепторов ЭФР, ИПФР, СЭФР, тРНК ПСА, оксида азота в молекулярно-генетических механизмах развития рака предстательной железы позволило уточнить биологическую модель заболевания в целях оценки эффективности консервативной терапии и оперативного лечения.
2. Комплексная оценка «традиционных» и молекулярно-генетических признаков рака предстательной железы помогает прогнозировать распространенность и «агрессивность» патологического процесса, что позволяет определять особенности как медикаментозного, так и оперативного лечения.
3. Использование «традиционных» (пальцевое ректальное исследование, определение «простатического специфического» антигена, ТрУЗИ, пункционная биопсия с гистологическим исследованием, показатель Gleason) и молекулярно-генетических [Bcl-2, ERBB2, тРНК ПСА] методов отбора больных позволяет повысить радикальность оперативного лечения и снизить частоту рецидивов.
Основные положениядиссертации, выносимые на защиту
1. Прогресс в ранней диагностике, медикаментозной терапии и оперативного лечения рака предстательной железы возможен при уточнении биологической модели опухоли на основании изучения опухолевых молекулярно-генетических маркеров.
2. Выраженность экспрессии молекулярно-генетических маркеров рака предстательной железы коррелирует с клинической стадией заболевания и степенью дифференцировки опухолей.
3. Опухолевые клетки гормоночувствительной и гормонорезистентной форм рака предстательной железы имеют различные варианты молекулярно-генетического фенотипа, что позволяет рекомендовать использование последнего в качестве прогностического признака гормональной резистентности опухоли.
4. Выявление молекулярно-генетического фенотипа гормонорезистентной формы рака предстательной железы позволяет разработать адекватную цитотоксическую программу лечения и существенно продлевает качественную жизнь больным.
5. «Традиционные» методы отбора больных следует сочетать с молекулярно-генетическими маркерами, что позволяет повысить радикальность оперативного лечения локализованных форм рака предстательной железы и снизить частоту рецидивов.
Апробация диссертации
Результаты исследований доложены на: Пленуме Правления Российского Общества урологов [Омск, 1999]; Пленуме Правления Российского Общества урологов [Киров,2000]; Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы» [Уфа, 2001]; XI Международной научно- практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» [Москва,2001]; У1 Европейском конгрессе по клинической геронтологии: «Клиническая геронтология» [Москва , 2002]; X Российском съезде урологов [Москва,2002]; 26th Congress of the Societe Internationale d'Urologie.-BJU International [Stockholm, 2002]; Пленуме Правления Российского общества урологов [Сочи;2003]; 2-м съезде геронтологов и гериатров России [Москва,2003]; четвертой научно-практическая конференции поликлинических хирургов Москвы и Московской области [Москва,2003]; 2-м Российском научном Форуме "Мужское здоровье и долголетие"[Москва,2004]; IX Международной научно-практической конференции "Пожилой больной. Качество жизни" [Москва,2004]; 6-й научно-практической конференции поликлинических хирургов [Москва, 2005]; Пленуме
Правления Российского Общества урологов [Саратов, 2005]; Научно-практической конференции «Здоровье столицы» [Москва,2005].
Диссертационная работа апробирована на совместном заседании кафедры хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ и кафедры гериатрии и организации геронтологической службы Российской медицинской академии последипломного образования (28 декабря 2005 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 67 научных работ.
Реализация результатов исследования
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, урологического отделения Городской клинической больницы № 60 г. Москвы, Московского областного онкологического диспансера, 150 ЦВГ KB МО РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 1012 источников ( 256 отечественных и 756 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 75 таблицами, 124 рисунками.
|